Dengan menggunakan nanopartikel khusus, para insinyur MIT telah mengembangkan cara untuk mematikan gen tertentu dalam sel sumsum tulang, yang memainkan peran penting dalam memproduksi sel darah. Partikel-partikel ini dapat disesuaikan untuk membantu mengobati penyakit jantung atau untuk meningkatkan hasil sel induk pada pasien yang membutuhkan transplantasi sel induk, kata para peneliti.

Jenis terapi genetik ini, yang dikenal sebagai gangguan RNA, biasanya sulit menargetkan organ selain hati, di mana partikel nano cenderung menumpuk. Para peneliti MIT mampu memodifikasi partikel mereka sedemikian rupa sehingga mereka akan terakumulasi di dalam sel yang ditemukan di sumsum tulang.

“Jika kita bisa membuat partikel ini mengenai organ lain yang diinginkan, mungkin ada aplikasi penyakit yang lebih luas untuk dieksplorasi, dan salah satu yang sangat kami minati dalam makalah ini adalah sumsum tulang. Sumsum tulang adalah tempat hematopoiesis dari sel darah, dan ini memunculkan seluruh garis keturunan sel yang berkontribusi pada berbagai jenis penyakit, “kata Michael Mitchell, mantan MIT postdoc dan salah satu penulis utama studi tersebut.

Dalam sebuah penelitian terhadap tikus, para peneliti menunjukkan bahwa mereka dapat menggunakan pendekatan ini untuk meningkatkan pemulihan setelah serangan jantung dengan cara menghambat pelepasan sel darah sumsum tulang yang meningkatkan peradangan dan berkontribusi pada penyakit jantung.

Marvin Krohn-Grimberghe, ahli jantung di Pusat Jantung Universitas Freiburg di Jerman, dan Maximilian Schloss, seorang peneliti di Rumah Sakit Umum Massachusetts, juga penulis utama makalah tersebut, yang muncul hari ini di Teknik Biomedis Alam. Penulis senior makalah ini adalah Daniel Anderson, seorang profesor teknik kimia di MIT dan anggota Institut Koch untuk Penelitian Kanker Integratif dan Institut Teknik dan Sains Medis, dan Matthias Nahrendorf, seorang profesor radiologi di MGH.

Menargetkan sumsum tulang

Interferensi RNA adalah strategi yang berpotensi dapat digunakan untuk mengobati berbagai penyakit dengan mengirimkan untaian pendek RNA yang memblokir gen tertentu agar tidak diaktifkan di dalam sel. Sejauh ini, kendala terbesar dari terapi jenis ini adalah kesulitan dalam memberikannya ke bagian kanan tubuh. Ketika disuntikkan ke dalam aliran darah, partikel nano yang membawa RNA cenderung menumpuk di hati, yang dimanfaatkan oleh beberapa perusahaan bioteknologi untuk mengembangkan pengobatan eksperimental baru untuk penyakit hati.

Laboratorium Anderson, yang bekerja dengan Profesor Robert Langer dari MIT Institute, yang juga penulis studi baru, sebelumnya telah mengembangkan jenis partikel nano polimer yang dapat mengirimkan RNA ke organ selain hati. Partikel dilapisi dengan lipid yang membantu menstabilkannya, dan mereka dapat menargetkan organ seperti paru-paru, jantung, dan limpa, tergantung pada komposisi partikel dan berat molekul.

“Nanopartikel RNA saat ini disetujui FDA sebagai terapi bertarget hati tetapi menjanjikan untuk banyak penyakit, mulai dari vaksin COVID-19 hingga obat yang dapat memperbaiki gen penyakit secara permanen,” kata Anderson. “Kami percaya bahwa rekayasa nanopartikel untuk mengirimkan RNA ke berbagai jenis sel dan organ dalam tubuh adalah kunci untuk mencapai potensi terapi genetik yang paling luas.”

Dalam studi baru, para peneliti mulai mengadaptasi partikel sehingga bisa mencapai sumsum tulang. Sumsum tulang mengandung sel punca yang menghasilkan berbagai jenis sel darah, melalui proses yang disebut hematopoiesis. Merangsang proses ini dapat meningkatkan hasil sel punca hematopoietik untuk transplantasi sel punca, sementara menekannya dapat memiliki efek menguntungkan pada pasien dengan penyakit jantung atau penyakit lainnya.

“Jika kita dapat mengembangkan teknologi yang dapat mengontrol aktivitas seluler di sumsum tulang dan relung sel induk hematopoietik, itu bisa menjadi transformatif untuk aplikasi penyakit,” kata Mitchell, yang sekarang menjadi asisten profesor bioteknologi di Universitas Pennsylvania.

Para peneliti memulai dengan partikel yang sebelumnya mereka gunakan untuk menargetkan paru-paru dan menciptakan varian yang memiliki pengaturan berbeda dari lapisan permukaan yang disebut polietilen glikol (PEG). Mereka menguji 15 dari partikel ini dan menemukan satu yang mampu menghindari terperangkap di hati atau paru-paru, dan yang secara efektif dapat terakumulasi dalam sel endotel di sumsum tulang. Mereka juga menunjukkan bahwa RNA yang dibawa oleh partikel ini dapat mengurangi ekspresi gen target hingga 80 persen.

Para peneliti menguji pendekatan ini dengan dua gen yang mereka yakini bermanfaat untuk dihancurkan. Yang pertama, SDF1, adalah molekul yang biasanya mencegah sel induk hematopoietik meninggalkan sumsum tulang. Mematikan gen ini dapat mencapai efek yang sama seperti obat yang sering digunakan dokter untuk menginduksi pelepasan sel induk hematopoietik pada pasien yang perlu menjalani perawatan radiasi untuk kanker darah. Sel induk ini kemudian ditransplantasikan untuk mengisi kembali sel darah pasien.

“Jika Anda memiliki cara untuk merobohkan SDF1, Anda dapat menyebabkan pelepasan sel induk hematopoietik ini, yang bisa sangat penting untuk transplantasi sehingga Anda dapat memanen lebih banyak dari pasien,” kata Mitchell.

Para peneliti menunjukkan bahwa ketika mereka menggunakan nanopartikel mereka untuk menjatuhkan SDF1, mereka dapat meningkatkan pelepasan sel induk hematopoietik lima kali lipat, yang sebanding dengan tingkat yang dicapai oleh obat yang sekarang digunakan untuk meningkatkan pelepasan sel induk. Mereka juga menunjukkan bahwa sel-sel ini berhasil berdiferensiasi menjadi sel darah baru ketika ditransplantasikan ke tikus lain.

“Kami sangat senang dengan hasil terbaru,” kata Langer, yang juga Profesor David H. Koch Institute di MIT. “Sebelumnya kami telah mengembangkan sintesis throughput tinggi dan pendekatan skrining untuk menargetkan sel hati dan pembuluh darah, dan sekarang dalam penelitian ini, sumsum tulang. Kami berharap ini akan mengarah pada pengobatan baru untuk penyakit sumsum tulang seperti multiple myeloma dan lainnya. penyakit. “

Memerangi penyakit jantung

Gen kedua yang ditargetkan para peneliti untuk knockdown disebut MCP1, molekul yang memainkan peran kunci dalam penyakit jantung. Ketika MCP1 dilepaskan oleh sel-sel sumsum tulang setelah serangan jantung, itu merangsang banjir sel-sel kekebalan untuk meninggalkan sumsum tulang dan berjalan ke jantung, di mana mereka meningkatkan peradangan dan dapat menyebabkan kerusakan jantung lebih lanjut.

Dalam sebuah penelitian terhadap tikus, para peneliti menemukan bahwa pengiriman RNA yang menargetkan MCP1 mengurangi jumlah sel kekebalan yang masuk ke jantung setelah serangan jantung. Tikus yang menerima perawatan ini juga menunjukkan peningkatan penyembuhan jaringan jantung setelah serangan jantung.

“Kami sekarang tahu bahwa sel kekebalan memainkan peran kunci dalam perkembangan serangan jantung dan gagal jantung,” kata Mitchell. “Jika kita bisa mengembangkan strategi terapeutik untuk menghentikan sel-sel kekebalan yang berasal dari sumsum tulang masuk ke jantung, itu bisa menjadi cara baru untuk mengobati serangan jantung. Ini adalah salah satu demonstrasi pertama dari pendekatan berbasis asam nukleat untuk melakukan ini.”

Di labnya di University of Pennsylvania, Mitchell sekarang mengerjakan teknologi nano baru yang menargetkan sumsum tulang dan sel kekebalan untuk mengobati penyakit lain, terutama kanker darah seperti multiple myeloma.